1921年，吴宓获得哈佛大学文学硕士学位，他是白壁德（Irving Babbitt）“新人文主义”的坚实拥趸。

1922年，时在东南大学任教的吴宓与梅光迪、柳诒徵一起创办《学衡》杂志，吴宓任总编辑。《学衡》的宗旨是：“论究学术，阐求真理，昌明国粹，融化新知。”1928年，《学衡》改为双月刊，到1933年停刊，共出七十九期。《学衡》后期，基本上由吴宓一人负责。吴宓曾自称：“谓‘《学衡》杂志竟成为宓个人之事业’者，亦非诬也。”《学衡》于新旧文化中取径独异，自成一派。

吴宓撰写有《中国的新与旧》、《论新文化运动》等论文，采古典主义，抨击新诗，主张维持中国文化遗产的应有价值。吴宓也以中国的白璧德自任。

吴宓回忆同梅光迪的谈话：“梅君慷慨流涕，极言我中国文化之可宝贵，历代圣贤、儒者思想之高深，中国旧礼俗、旧制度之优点，今彼胡适等所言所行之可痛恨。昔伍员自诩‘我能覆楚’，申包胥曰：‘我必复之’。我辈今者但当勉为中国文化之申包胥而已，云云。”这次谈话，吴宓极受感动，引诸葛亮《出师表》中“鞠躬尽瘁，死而后已”之句，表示其誓死捍卫传统文化之决心。

吴宓反对白话文，他与胡适在一次宴会上相遇，胡适调侃道：“你们学衡派，有何新阴谋？”吴宓立即用文言文回敬：“欲杀胡适耳！”

一次吴宓上课时，谈及文言文，一边挥舞教鞭，一边怒气冲冲地说：“As long as Wu Mi lives，wenyanwen will never die！”（只要吴宓尚活一天，文言文决不会死亡！）

吴宓对新文化运动、五四运动很不以为然，他的日记中但凡提到新文化运动，便只有骂语，说新文学是“乱国文学”、“土匪文学”（1919年12月30日），说白话文学是“倒行逆施，贻毒召乱”（1920年2月12日），说“白话文学”、“易卜生”、“解放”是“牛鬼蛇神”、“粪秽疮痂”。

1926年，吴宓回国后，到东南大学担任外文系教授，讲授西方文学和世界文学史等课程，并且常以希腊罗马文化、基督教文化、印度佛学整理及中国儒家学说这四大传统作比较印证。

吴宓是第一个向国内介绍“比较文学”概念的人，首开比较文学研究之先河，因此吴宓被视为研究中西比较文学的先驱者。

吴宓喜爱的中国诗人是杜甫、李商隐和吴梅村，西方诗人是拜伦、安诺德、罗塞蒂。

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