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四月，光武帝亲自率军讨伐隗嚣。光禄勋郭宪劝谏说：“东方刚刚平定，陛下不可远征。”为了阻挡光武帝亲征，他用佩刀斩断了车前杆。光武帝不以为然，率军西进到漆，大多数将领认为王师应持重，不应该深入险阻之地。拿不定主意的光武帝向马援请教。马援分析战况，认为隗嚣将帅土崩瓦解在即，如果此时进军就一定能够成功，又把当地的山川形势用谷米摆出，给光武帝演示，各军的进攻路线和可能的情况，十分清楚，光武帝看了以后说：“敌军都在我目中了。”第二天一早，部队开始进发，走到高平，五郡太守及羌人、小月氏等少数民族军队数万人在窦融率领下，携粮草辎重五千余车，与汉军相会。当时军队还在初创阶段，诸将朝会礼仪制度还不规范，窦融先派从事问朝见的礼仪，光武帝对窦融的做法十分赞赏，置酒设宴以示对窦融的特殊礼遇，并在百官中宣扬此事。

光武帝指挥各军分兵几路，共同前进，让王遵写信招降牛邯。牛邯投降，拜为太中大夫。接连失去十余万军队、十六座县城的隗嚣带领妻子逃奔西城依附杨广，田、李育守上，略阳解围。光武帝慰劳来歙，酒席上的位置高出众将一等，又将一千匹缣赏赐给来歙的妻子。

光武帝又进军上，下诏书告诉隗嚣说：“如果学英布就只有死路一条，要是束手投降，可以保证他们父子相见。”隗嚣拒不投降，光武便杀了他的儿子隗恂，让吴汉、岑彭率军包围西城，耿、盖延围上。

高平第一城（在今宁夏固原）被隗嚣大将高峻拥兵把守，耿等人包围了高平，一年没有攻下。光武帝要亲征，寇恂进谏说：“长安处于中心位置，接应各处都很方便，安定、陇西都受到震慑，这样，从容地居于一处，可以牵制四方。现在兵马疲惫，四方地势险阻，有很大隐患，前年颍川反叛，可引以为戒。”光武帝顽固进军，仍没有打败高峻。光武帝派寇恂前去招降，寇恂携带玺书到高平第一城，高峻派军师皇甫文相见，言辞、礼节都极不礼貌。寇恂大怒，要杀死皇甫文，诸将劝道说：“高峻有精兵万人，又兵强马壮，掩护西边陇道，连年攻不下，今天万万不可想招降却诛杀使节呀？”寇恂不听，杀死了皇甫文，让副使回去报告高峻：“军师无礼已经被斩，降与不降，悉听尊便。”高峻深感恐慌，当天开门投降。诸将都来道贺，并问寇恂说：“杀了他的使者而让他投降，这是为什么呢？”寇恂说：“高峻的心腹之人就是皇甫文，他为高峻设定诸计，今作为使者辞意不屈，说明没有降心，保全他则他得计，杀死他则高峻失去左右手，所以投降了。”诸将都说：“您确在我辈之上呀。”

十一月，杨广死，隗嚣趋于灭亡，隗嚣的大将王捷在戎丘登城对汉军大叫说：“为隗王守城者，宁死也不屈服，请你们停止攻城，我自杀以明志。”说完自刎而死。

当初，光武帝嘱咐吴汉：“保留诸郡的兵士会耗费粮食，如果有人逃跑，军心又会受影响，应该全部遣返故里。”吴汉等将领贪图人多势众，就没有遣散郡县兵士，并力进攻隗嚣，粮食一天天减少，兵士疲于劳役，士气大降，很多人逃亡。岑彭引谷水灌西城，城还有一丈多就要被淹没，正好王元、行巡、周宗率领五千多西蜀救兵，突然来到，大喊说：“百万之众都已来到。”汉军大惊。王元等人冲破汉军尚未形成的阵势，将隗嚣从城中接回至冀。吴汉军粮草耗尽，只得焚烧了辎重，率兵下陇，盖延、耿也随之撤退，隗嚣命军队追击汉军。岑彭率军保护，诸将才得以全军东归，唯有祭遵驻守没退。吴汉等人再次屯兵长安，岑彭回到津乡。隗嚣再次占据陇西、天水、北地和安定。

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