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冲帝、质帝时，梁太后执掌大事，皇甫规以贤良方正之士被推荐。皇甫规在答策问时，指斥了梁冀、梁不疑的恶行，最后说：“官在其位，不谋其政，尚书怠职，对于官吏不执行政令也不纠察，因此使皇上只能听到一些谄谀的话，其他的什么也听不到。我当然知道阿谀谄媚会得到好处，说真实的话会引来祸端，但是，我难道敢于抛弃良知以逃避诛责吗？我生长在边远地方，没来过京师几次，非常惶恐，没有把我的心里的话都说出来。”

皇甫规的话传到梁冀那里，梁冀恨之入骨，将他的对策评为下等，任他为郎中。皇甫规以生病为由辞官回家。州郡在梁冀的授意下，好几次差点把他陷害致死。皇甫规用《诗》、《易》教授学生三百多人，共十四年。后来梁冀被杀，在一个月之中，朝廷五次以礼相召，但是皇甫规都没有答应。

延熹四年（公元161年）冬季，先零、沈氐羌和其他部落羌人攻击并凉二州，护羌校尉段带领湟中志愿从行的胡人部队前去征讨。凉州刺史郭闳因想分享段的功劳，故意拖住段的军队，使段的部队没有办法前进。志愿从行的胡人部队因为服役的时间太久，思念故乡，全部起来反叛，逃回了家乡。郭闳把罪过推到段头上，段因罪被征回京都洛阳，并被送往左校营服苦役。朝廷任命济南国相胡闳接任护羌校尉。胡闳既没有威信，又没有什么谋略，各部的羌人气焰因此更加嚣张，不断攻陷军营和障塞，相互勾结，在各郡之间随意出入，攻劫掠夺的祸患变得越来越严重。

皇甫规十分了解羌人的事情，有心想奋起抗击，于是上书说：“如今，奸猾的盗贼全部都已在当地被剿灭，泰山郡基本恢复太平，又听说诸种羌人一道反叛。我生长在山、岐山一带，今年已经是五十九岁了，以前曾担任过郡吏，羌人的叛乱经历过两次，对那里的情况十分熟悉。我向来身患顽疾，害怕自己年老体弱，不能回报皇上大恩，希望陛下让我做一个有官阶而无职事的散官，给我准备一辆车子，让我作为朝廷的使者，到三辅地区去慰问和鼓励百姓与士兵，以示朝廷的声威和恩德，以我所了解的地理形势知识和用兵的谋略帮助各军。我处于孤单危险的境地中，数十年静坐观察郡太守，从鸟鼠山到泰山，所犯的毛病几乎全都一样。与其费尽心思去寻找勇猛的将领剿贼平乱，倒不如施行清平的政治；与其精通孙子和吴起的兵书，不如郡太守奉公守法。上一次羌人反叛，并没有过去多久，我对这真的十分忧虑，因此，虽然这已经超出了我的职责范围，仍尽全力进献我的意见。”

于是桓帝下诏，将皇甫规任命为中郎将，让他持符节督察函谷关以西的军队，去讨伐零吾等羌族部落。十一月，皇甫规进击羌军，大获全胜，斩杀八百人。皇甫规的威望和信誉一直为先零羌中的各部落所敬慕，他们互相劝告，有十余万人归降。

延熹五年（公元162年）三月，沈氐羌进犯张掖郡、酒泉郡，皇甫规把先零羌族的各部落都征发起来，一同去征讨陇西地区。但是，征讨途中道路被敌方切断，一场瘟疫使十之三四的军士死于非命。皇甫规亲自到各军营巡视和安抚将士，在他的鼓舞劝说下，全部军队都表示誓死效命。因此东羌派人前来请求投降，通到凉州的道路再次得到了开通。

在此以前，安定郡太守孙隽非常贪婪，名声极坏；属国都尉李翕、督军御史张禀，随意杀死归降的羌人；凉州刺史郭闳、汉阳郡的太守赵熹都是年老软弱之人，根本无法担任职务。但是，他们全都倚仗朝廷权贵的势力，不遵纪守法，胡作非为。皇甫规到职后，把他们的罪状一一上奏，进行弹劾。这些人有的被免官，有的被诛杀。羌人知道后，全部改变态度，跟汉王朝亲善。沈氐羌大豪帅滇昌、饥恬等率领十余万人，再次向皇甫规投降。

羌族古楼城墙遗迹

皇甫规持节担任大军统帅，返回故乡，督率军政。他没有树立自己的私恩，却不断上书弹劾贪官污吏，同时对弄权宦官非常痛恨，从不和这些人结交往来。当时朝廷和地方一些对他有怨恨之人上书诬陷他用货财贿赂诸种叛羌，命令他们假装投降。自此，桓帝责备他的诏书也就纷至沓来。

皇甫规上书为自己辩解说：“去年秋季，西羌各部族蠢动，反叛朝廷，使得旧都长安恐惧震惊，朝廷对西方的形势非常忧虑。我把国家的声威重新振作起来，并且让叛乱的各羌族都低头请求投降，节省一亿以上的经费。我认为这是忠臣应尽的义务，不敢向朝廷称言有功，但是，与前面那些打了败仗的人相比，我应该没有什么罪过，也没有什么后悔的。当初，我一进入凉州境内，先行弹劾孙隽、李翕、张禀；然后即刻率师南征，又弹劾郭闳、赵熹，列出他们的罪状，按照这些罪状，他们应被判处死刑。这五位臣子，党羽遍布半个中国，其余在县令以下，甚至小吏，所牵涉的人大约有一百余个。这些涉案之人的属吏亲属怨恨老臣，便结交权贵，争相散布诽谤谣言，诬陷我私下贿赂反叛的羌人，用财物酬谢他们。要是说我用的是私人财产，但我家境清贫，甚至没有一石以上的存粮；要是说我用的是官府的财物，那么有官府的文书帐簿，很容易考查。更让我不明白的是，即使他们所说的都是真话，那么，前朝还把宫女赏赐给匈奴单于，把公主嫁到乌孙王国；现在，我只不过花费了区区一千万钱，却收到了安抚和怀柔叛羌的效果，这是良臣的才干，是军事家所推崇的谋略，这又何罪之有呢？并且，从安帝永初年间以来，朝廷派出的将帅很多，其中仅全军覆灭的就有五位，动用资财多达万万。有人在班师回朝之际，把朝廷拨给军队使用的钱，甚至连封条都没有打开就原封不动运回京都洛阳，直接送进权贵的家门。可是，他们却功成名就，加封官爵，得到丰厚的封赏。现在我返回故乡，纠察和弹劾各郡的官吏，断绝和朋友、亲戚的关系，的确是在情理之中。”

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