趁着罗马帝国深陷一桩桩内部反叛的泥潭中，波斯帝国开始了<a href=https:///tuijian/fuchou/ target=_blank>复仇</a>：美索不达米亚的城池像骨牌一样接连沦陷，最后一座城市埃德萨于公元609年投诚；随后波斯人将注意力转向叙利亚，奥伦特斯河上的伟大城市安条克——叙利亚最重要的城市之一，圣彼得曾在此建立首个主教辖区——于公元610年沦陷，叙利亚西部的埃美萨（Emesa）于第二年失陷，另一个核心要地大马士革也于公元613年落入波斯人之手。
局势的恶化远未停歇。在君士坦丁堡，虽然不受拥戴的福卡斯被谋杀，他那身首异处的裸尸被挂在街头示众，但新皇帝赫拉克利乌斯（Heraclius）似乎无力阻挡波斯人越来越强劲的进攻步伐。在小亚细亚挫败罗马的一次反攻后，波斯国王转道向南进攻耶路撒冷，其目的非常明显：夺取基督教的圣城，由此建立波斯在文化、宗教上的最后胜利。
公元614年5月，圣城在波斯的围攻下很快失陷。罗马世界对此事件的反应近乎歇斯底里：犹太人被指控不仅与波斯人同谋，而且还给予了实际支持。据一份基督教文献记载，犹太人“像恶毒的野兽”，竟去帮助那些毒蛇般的入侵者；他们参与屠杀当地虔诚的百姓，但那些百姓毫无怨言，“因为他们是为基督而死，是为基督流血”；传言说教堂都被拆毁，十字架被砸到地上，圣徽遭到凌辱，不过，钉死耶稣用的真十字架被运到了波斯的首都，作为库思老二世的战利品。这对罗马来说真是一场灾难，帝国不得不向民众封锁这些噩耗。
面对如此局面，赫拉克利乌斯曾一度考虑退位，但最终还是绝望地做出了回应：派大使面见库思老二世，表示为了争取和平，可以同意任何条款。罗马皇帝还通过特使乞求得到原谅，把罗马这些年的入侵行动都归咎到前任福卡斯身上。他把自己说成是一个随从，并称波斯国王为“至高无上的大帝”。库思老二世仔细听完大使们的陈述，然后把他们杀了。
消息传回到罗马，惊慌和恐惧压得君士坦丁堡喘不过气来。毫无疑问，罗马必须迅速做出改变以应对这场灾难。皇帝手下官员的薪俸一律减半，部队的军饷同样减半；取消免费发放面包及其他一切赢得首都民心的政治福利；接管教会的黄金白银，以补国库之需。为备战眼前的大战，并求上帝停止惩罚罗马人的罪孽，赫拉克利乌斯更改了罗马钱币的设计：钱币正面的皇帝半身像仍然存在，但新币的背面改成了一个十字架的图案，以此将抗击波斯人与保卫基督教信仰等同起来；另外，币值也大幅增加。
从短期来看，这些措施收效并不大。拿下巴勒斯坦之后，波斯人又向尼罗河三角洲转进，并于公元619年攻占了亚历山大港。在不到两年时间内，埃及——这个地中海的面包篮子和罗马农业经济的大本营——终于失陷。下一个目标是小亚细亚，于公元622年遭受攻击。尽管扩张步伐一度受阻，但到公元626年，从君士坦丁堡的城墙上已经可以看见波斯军队的兵营了。这似乎还不是罗马面临的最坏境地。波斯国王和横扫了巴尔干半岛，并与已从北部进发攻城略地的阿瓦尔人结成了同盟。事到如今，唯一能让罗马帝国免遭覆灭的只剩下君士坦丁堡——这座君士坦丁大帝之城，这座新罗马之城——那堵厚厚的城墙了。帝国进入倒计时，灭亡似乎无法避免。
然而，赫拉克利乌斯最终还是得到了上帝迟来的眷顾。敌人的首轮攻城并未成功，后续的进攻也被<a href=https:///Tags_Nan/ target=_blank>轻松</a>击败。敌方的士气有所受挫，尤其是阿瓦尔人，这些为放牧马匹头痛不已的草原民族，在部落纷争威胁到首领权威的情况下首先撤退。波斯人随后不久也开始撤退，主要原因是有情报称高加索地区正受到突厥人的进攻，波斯不得不全力应付：领土的迅速扩张导致资源紧张，新征服的疆土无人防卫，自然引来了突厥人的觊觎。君士坦丁堡得以死里逃生。
都城被困时，赫拉克利乌斯一直在小亚细亚统领着帝国军队。在一次出奇制胜的反攻战役中，他击退了敌人。他首先前往高加索，与突厥可汗会面，同意建立联盟——他扔给可汗许多荣誉和礼物，并愿把自己的女儿尤多基娅（Eudokia）嫁给他做新娘，结成姻亲；接着，他马不停蹄地一路南下，于公元627年秋在尼尼微（Nineveh，位于今伊拉克北部）击败了一支波斯大军；随后又向泰西封进发，那里的敌人势力正在减弱。
重压之下，波斯高层开始崩溃。库思老二世被谋杀，他的儿子卡瓦德（Kavad）继位，立即向赫拉克利乌斯提出议和。罗马皇帝对于波斯割让领土的许诺和各种赞誉非常满意，于是撤军到君士坦丁堡，并派出他的特使前去谈判，条件包括归还历次战争中占领的罗马土地，以及公元614年从耶路撒冷夺走的圣物耶稣真十字架。这标志着罗马获得了一场辉煌的、决定性的胜利。
厄运并未结束，一场将波斯帝国吹向崩溃边缘的风暴正在酝酿着。看到形势遭遇逆转，曾策划闪电进攻埃及的波斯将军沙赫巴勒兹（Shahrbarāz）盯上了国王的宝座：帝国已深陷泥潭，东部边疆随时可能遭到突厥人的袭击，有人篡位在所难免。政变正在紧张策划，将军和赫拉克利乌斯取得了接触，希望罗马能够给予支持，帮助他从埃及撤军，然后向泰西封进发。赫拉克利乌斯自然很高兴看到波斯的瓦解，并借此确立自己的地位。
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