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武帝到霸上举行祓除仪式，返宫途中，去看望他的姐姐平阳公主，看上了平阳公主府中的歌女卫子夫。卫子夫的母亲卫媪，是平阳公主家的奴婢。平阳公主就把卫子夫送入宫中，卫子夫日益受到武帝的宠幸。陈皇后得知后，恼怒万分。武帝对陈皇后则更为恼怒。

陈皇后因为妒嫉，想加害卫子夫，让人以巫蛊诅咒卫子夫。武帝元光五年（公元前130年），陈皇后的巫蛊活动被武帝得知，被判“大逆天道”之罪，皇后之位被废掉，然后被处死。武帝元朔元年（公元前128年），卫子夫生子刘据，遂被立为皇后。七年后，刘据被立为太子。武帝晚年对卫子夫也渐渐疏远，先后获宠的有李夫人、李姬、王夫人和赵婕妤。

武帝太始元年（公元前96年），相传武帝渡过黄河北巡，见有青紫气在天空萦绕。武帝便询问随行的方术士是怎么回事。方术士回答说：“这里必有一奇女子。”武帝便派人查访，果然在河间发现一个赵家少女。虽然此女貌若天仙，但自生下之日起，便生有怪病：手蜷曲紧握不开。查访的官吏当即把这一情况报告了武帝。武帝亲往观看，并命人把赵女的拳头扒开，发现她的手中握着一个玉钩。武帝感到十分惊异，便将她带回宫中。从此赵女得宠，武帝专门为她建了一宫，名曰“钩弋宫”，赵女也就被称为钩弋夫人。一年以后，钩弋夫人有孕，怀孕十四月生下一子，这就是刘弗陵。武帝听说远古时期尧的母亲生尧时也是怀孕十四个月，因此称钩弋宫门为“尧母门”，并且把钩弋夫人升为婕妤。

刘弗陵的降生与众不同，同时又是武帝老年所得，再加上刘弗陵身材魁梧、面貌俊秀、天资聪颖，和武帝非常相像，所以颇受武帝偏爱。

后来武帝知道了巫蛊之祸的实情，他开始后悔起来，适逢高寝郎田千秋也上书为太子鸣冤，武帝至此幡然醒悟。他将江充等人满门抄斩，为太子申了冤，却又引来了马何罗行刺武帝未遂事件。马何罗为侍中仆射，在宫中担任侍卫，他与江充关系很好。武帝诛灭江充的宗族、党羽，马何罗兄弟惧怕受到牵连，因此预谋行刺武帝。当时侍中驸马都尉金日观察到他们的行动有些反常，于是暗中监视他们，以防有变故。马何罗兄弟也发现了金日在注意自己，很长时间未敢动手。武帝后元元年（公元前88年）夏六月，武帝到林光宫避暑。这一天，金日身体不适，留在宫中歇息。马何罗、马通和小弟马安成假称奉旨深夜出宫，调动军队，并把皇帝所有使者全都杀了。次日清早，武帝在宫中尚未起床，金日正要上厕所，见马何罗从宫外急匆匆进来，感到情况不妙，马上来到武帝休息的大殿内，藏在内门里面。一会儿，马何罗袖藏匕首从东厢房走来，见金日在此，脸色骤变，快步奔向武帝的卧室，打算冲进去。谁知慌乱之中，马何罗一头撞在殿内的宝瑟上，金日趁势上前把他抱住，高呼：“马何罗谋反！”武帝从床上惊起，侍卫们冲上去将马何罗擒获，随后将他和他的党羽都处死。

巫蛊之祸后，选立皇位继承人成了问题。太子死时，其三子一女也同时遇害，只有一个尚在褓之中的孙子刘病已，武帝对这个皇曾孙却并不怎么关心。除了太子刘据以外，武帝还有五个儿子，但作为皇位继承人来说，武帝都不大满意。王夫人所生齐怀王刘闳，在太子之前死亡，身后又无子嗣，也就无从考虑。李夫人所生昌邑哀王刘，其舅舅贰师将军李广利与丞相刘屈曾谋划推立刘为帝，被人告发，并且还指控他们从事巫蛊诅咒皇帝，受到武帝的严厉惩罚，刘不久也病死了。

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